为开发高效低毒的镇痛药指明方向，上海科学家首次揭示吗啡和芬太尼作用机理

　　疼痛是一种病理机制复杂的神经精神类疾病，全球有近20%的成年人受到慢性疼痛的困扰，在一些经济相对落后的国家这一数字高达近40%。疼痛，已发展成继癌症和心脑血管疾病之后的第三重大健康问题，开发高效且安全的镇痛药是当前的重大需求。

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　　阿片类药物是目前应用最为广泛的镇痛药物，但其容易成瘾、呼吸抑制和便秘等毒副作用，极大限制了其临床应用。与此同时，人们对阿片类药物究竟如何发挥镇痛作用也不甚清楚。

　　2022年11月10日，中国科学院上海药物研究所徐华强/庄友文团队、谢欣团队和复旦大学王明伟团队等合作在国际学术期刊《细胞》上以长文形式在线发表研究论文。该研究解析了芬太尼和吗啡等阿片类镇痛药物分别激活其受体的高分辨率三维结构，首次揭示了芬太尼和吗啡等识别并激活其药物靶标μ型阿片受体（μOR）的作用机制，为开发新型高效低毒的阿片类镇痛药物指明了方向。

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　　【从罂粟到鸦片，从海洛因到芬太尼】

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　　常见的慢性疼痛包括腰背疼痛、关节炎疼痛、偏头痛以及癌痛等，不仅导致行为能力的减弱或丧失，也带来抑郁、睡眠障碍和自杀倾向。

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　　作为一种古老的药用植物，罂粟早在公元前 4000 年左右的苏美尔文字中便被提及，被称为“令人欢乐的植物”。鸦片是从罂粟中提取的一类生物碱类活性物质，其在人类历史中的应用可以追溯到几千年之前，主要用于镇痛治疗和消遣。鸦片中核心活性物质是吗啡，以希腊梦之神莫菲斯命名，在1805年由一位德国药剂师首次从鸦片中分离提取获得。吗啡具有强效的镇痛效果，与此同时也伴随着高度成瘾和呼吸抑制等毒副反应。

　　在追求强效、低成瘾的镇痛药道路上，一系列结构各异的阿片类药物相继被合成出，其中包括1874年发现的海洛因和1959年被合成出的芬太尼等。虽然这些合成的阿片类药物比天然阿片生物碱吗啡表现出更强的镇痛效果，但也伴随着更为强烈的毒副作用。设计并开发高效镇痛且规避神经毒副作用的新型阿片类镇痛药物，甚至非阿片类镇痛药，一直是科学家的不懈追求。

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　　【知其然，也知其所以然】

　　“这项研究首次解析了吗啡和芬太尼结合受体的近原子分辨率结构，澄清了对芬太尼结合模式混乱的认识，让我们第一次认识了它如何与受体相互作用，这对未来止痛药的设计提供了精确的模板。”中国科学院院士张旭评价。

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　　“这些结构让我们对阿片受体的通路选择机制‘知其然，也知其所以然’。”中国科学院院士裴钢评价，“这一工作是一个很好的转化研究例子，产出的成果不仅推动了对阿片类药物分子机制的理解，也为基于结构的药物设计和研发奠定了基石。”

　　上海药物所对于镇痛药物的作用机理研究历史悠久，做出了一系列重要发现和贡献。第一任所长赵承嘏先生和金国章先生，分别对中药延胡索中的镇痛药四氢巴马汀进行了提纯和系统性药理作用研究；邹冈先生对吗啡作用机理、神经肽药理等进行了深入细致的研究，证实了吗啡镇痛的有效作用部位是第三脑室和大脑导水管周围中央灰质，该成果被誉为吗啡作用机理研究的“里程碑”；池志强先生长期从事靶向阿片受体神经药理和镇痛剂研究，领导发现了高强效的镇痛剂羟甲芬太尼。本项最新研究是药物所在阿片受体镇痛药物研究方向的良好传承和接力。

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