+ \+ r5 }! V/ x2 B; w! V9 ? 【AD/PD前沿大家说】一款阿尔茨海默症新药在3期临床试验中赢得了决定性胜利
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/ |3 |1 u' P# u% V7 L, O 一、研究概述
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北京时间2022年9月28日，卫材和Biogen（渤健）宣布了其抗淀粉样蛋白抗体lecanemab用于治疗轻度阿尔茨海默症（AD）和阿尔茨海默症导致的轻度认知障碍（MCI）的3期临床试验结果。
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阿尔茨海默症是老年人中最常见的神经退行性疾病，而淀粉样蛋白沉积是患者大脑的标志性特征。靶向淀粉样蛋白是阿尔茨海默症新药开发的重要方向之一。Lecanemab与可溶性Aβ聚合体结合，并且促进它们的清除。它具有改变疾病病理，缓解疾病进展的潜力。试验证明，该药物在18个月内使主要终点CDR-SB评分下降了27%，并且还推动了所有次要临床终点的下降。
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*CDR-SB评分：用于量化痴呆症状的各种严重程度的数值量表。基于对AD患者和家庭护理人员的采访，合格的医疗保健专业人员在六个方面评估患者的认知和功能表现：记忆、定位、判断和解决问题、社区事务、家庭和爱好以及个人护理。六个领域的总分即为CDR-SB的评分，该评分也被用作评估靶向AD早期治疗药物疗效的适当项目。
9 _/ M- [, f' ^$ K1 J 就副作用而言，试验证明，使用lecanemab后被称为ARIA-E的脑水肿的发病率为12.5%，约为Biogen（渤健）另一个早前已获批药物Aduhelm的三分之一。更多不良反应表现为单独的脑水肿或微出血水肿，比安慰剂多12%。
0 ~) V7 L9 v9 G+ M **Aduhelm是一种人类单克隆抗体，靶向β淀粉样蛋白（Aβ），可有选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合，然后通过激活免疫系统，将大脑中的沉积蛋白清除。但Aduhelm的上市之路可谓一波三折、争议不断。2021年6月，在专家委员会极力反对的情况之下，FDA仍加速批准了Biogen（渤健）的单克隆抗体疗法Aduhelm（aducanumab）上市。这是近20年来，FDA首次批准治疗AD的新疗法，也是首款获批的靶向AD潜在疾病机理的新疗法。2022年2月，Aduhelm报告了新的3例患者死亡事件。事实上，早在2021年12月，Aduhelm就首次报告了死亡事件。其中，有4例曾接受Aduhelm治疗的AD患者均被诊断出了严重等级的ARIA，甚至导致1例患者死亡。有专家指出，Aduhelm的安全风险是不可接受的，该类药物会导致脑肿胀和出血等潜在的危险副作用，且死亡风险尚未确定。也因此，Aduhelm在欧洲提交的营销授权申请招致欧洲人用药委员会（CHMP）的质疑，并最终被主动撤回。
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据悉，基于这项3期临床试验的结果，卫材和Biogen（渤健）已经向美国FDA递交了生物制品许可申请（BLA）并获得优先审评资格。卫材还将与美国、日本和欧洲的监管机构讨论这一数据，并且计划在财政年结束之前递交获得传统批准的监管申请。同时，卫材将于2022年11月29日举行的阿尔茨海默症临床试验会议上发布这一研究结果，并在同行评议期刊发表研究结果。
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二、作者自述
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1 Z2 p# d8 B$ ?5 j- u 卫材首席执行官内藤春夫表示：“lecanemab Clarity AD研究结果证实了淀粉样蛋白假说，当靶向原纤维结合疗法时，Aβ在大脑中的异常积累是阿尔茨海默病的主要原因之一，这些发现将为阿尔茨海默病的诊断和治疗创造新的视野，并进一步激活新治疗方案的创新。”
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Biogen（渤健）首席执行官Michel Vounatsos表示：“研究表明，去除大脑中聚集的β淀粉样蛋白可改善AD早期患者的疾病症状。lecanemab可以潜在地减缓阿尔茨海默病的进展，并在临床上对认知和功能产生有意义的影响。”
/ s5 S. p5 j7 r' O8 k8 i0 j3 \% ~ 三、同行评述
0 u# n9 H% p. A$ w5 s& g8 V 许多人认为这是阿尔茨海默症治疗新时代的开始。
+ D" H' i0 `# d4 E4 [ 英国痴呆症研究所的Bart De Strooper说，“这是我职业生涯中最令人兴奋的消息。”他指出，数据验证了淀粉样蛋白在AD的症状阶段可以作为靶标。
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美国凤凰城班纳阿尔茨海默症研究所的Eric Reiman认为，此项研究结果改变了游戏规则，“这些影响的规模和重要性正是我们所希望的。这为临床上（淀粉样免疫疗法）的益处与风险提供了更大的信心。“
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加州大学旧金山分校的Gil Rabinovici教授表示，“这确实是该领域的一个重要里程碑，可能标志着AD诊断和护理新时代的开始。这是AD研究的庆祝时刻，也是患有AD的患者和家庭的希望时刻。还有很多工作要做，但现在我们可以开始在一条长长的隧道的尽头看到光明。”
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“有争议的Aduhelm单抗加速批准可能是淀粉样蛋白治疗时代的软开端，但如果等待FDA对lecanemab单抗的全面批准，那么这次可能是真的”，华盛顿大学医学院的Erik Musiek博士评论道。
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其他几种抗淀粉样抗体也仍在筹备中，lecanemab的发现增强了业界对成功的期望。“鉴于阿尔茨海默症的复杂性，我们预计将需要多种治疗方案来满足患有这种疾病的人，他们的护理伙伴和家人的不同需求”，罗氏/Genentech神经变性业务的全球主管Rachelle Doody博士这样表示，并且提示，罗氏将于2022年11月30日在阿尔茨海默症临床试验会议上展示3期甘替尼鲁抗研究的最终结果。
6 c& F% h* \4 _; e 还有一些人认为，lecanemab的积极结果将促进对其他所有类型的阿尔茨海默症疗法的投资。“这一成功应该刺激对各种神经退行性疾病的其他相关目标进行更广泛的投资，因为很明显，毅力和知识最终将占上风”，De Strooper如此预测。总体而言，研究人员对治疗AD的前景听起来比以往更加乐观，“我们将把阿尔茨海默症从晚期转变为慢性疾病”，美国凤凰城巴罗神经学研究所的Marwan Sabbagh说。
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